Na začetku zgodbe pripovedovalec bralca opozori, da v svojih zapiskih ne bo spoštoval nobenih pravil za ustvarjanje literarnega dela, ne bo spoštoval žanrskih zakonov in se držal kronologije.
Tristram Shandy se je rodil 5. novembra 1718, vendar so se njegove nesreče po lastni izjavi začele pred natanko devetimi meseci med spočetjem, saj je mati, ki je vedela za izredno natančnost njenega očeta, v najbolj neprimernem trenutku povprašala, ali je pozabil za navijanje ure. Junak grenko obžaluje, da se je rodil "na naši barabi in zlobni zemlji", in ne na Luni ali recimo na Veneri. Tristram podrobno govori o svoji družini in trdi, da so vsi Shandy ekscentrični. Mnogo strani posveča svojemu stricu Tobyju, neuničljivemu bojevniku, katerega nenavadno je bil začetek rane v dimljah, ki jo je dobil med obleganjem Namurja. Ta gospod štiri leta ni mogel okrevati od poškodbe. Dobil je kartico Namurja in ne da bi vstal iz postelje, je odigral vse čarobnosti bitke, ki so bile zanj usodne. Njegov služabnik Trim, nekdanji kaplar, je lastnika povabil, naj gre v vas, kjer je imel v lasti več hektarjev zemlje, in na zemljišču postavi vse utrdbe, v katerih bi stric hobi dobil večje priložnosti.
Shandy opisuje zgodbo o svojem rojstvu, medtem ko se sklicuje na ženino poročno pogodbo, po kateri se mora otrok zagotovo roditi v vasi, na posestvu Shendihall in ne v Londonu, kjer bi izkušeni zdravniki lahko pomagali ženski pri porodu. To je igralo veliko vlogo v življenju Tristrama in se zlasti odražalo v obliki njegovega nosu. Za vsak slučaj oče nerojenega otroka povabi vaškega zdravnika Slon k svoji ženi. Medtem ko porod poteka, trije moški - Shandyjev oče, William, stric Toby in zdravnik, sedijo ob kaminu in razpravljajo o različnih temah. Pustite gospoda, da se pogovarja, pripovedovalec znova nadaljuje z opisovanjem ekscentričnosti svojih družinskih članov. Oče je imel izredne in ekscentrične poglede na desetine stvari. Na primer, bil je zasvojen z nekaterimi krščanskimi imeni s popolnim zavračanjem drugih. Ime Tristram ga je še posebej sovražilo. Potem ko je poskrbel za prihajajoče rojstvo svojih potomcev, je častitljivi gospod natančno preučil literaturo o porodnični pomoči in se prepričal, da je pri običajnem načinu rojstva možganski otrok trpel, in sicer je po njegovem mnenju lociran "glavni senzor ali glavno stanovanje duše". Tako vidi najboljšo rešitev v carskem rezu, pri čemer navaja primere Julija Cezarja, Scipio Africanusa in druge vidne osebnosti. Njegova žena pa je bila drugačnega mnenja.
Doktor Slop je Obadiaha, služabnika, poslal na medicinske inštrumente, toda, ker se je bal, da bi jih izgubili na cesti, je torbo privezal tako močno, da so jo, ko so jo potrebovali in torbo končno odvezali, zmedeno položili na roko strica Tobyja, brat pa se je veselil da prvi poskus ni bil narejen na glavi njegovega otroka.
Če se Shandy odvrne od opisa svojega napornega rojstva, se vrne k stricu Tobyju in utrdb, postavljenih s kaplarnim Trimom v vasi. Ko se je sprehajal s svojim dekletom in ji pokazal te čudovite zgradbe, se je Trim spotaknil in, vlekel Brigitte s seboj, z vso težo padel na vlečni most, ki je takoj padel na kose. Cel dan stric razmišlja o gradnji novega mostu. In ko je Trim vstopil v sobo in rekel, da je doktor Slip zaposlen pri izdelavi mostu v kuhinji, si je stric Toby zamislil, da gre za uničen vojaški objekt. Kakšna je bila žalost Williama Shandyja, ko se je izkazalo, da je to "most" za nos novorojenčka, na katerega ga je zdravnik z orodji spravil v torto. Shandy v zvezi s tem razmišlja o velikosti nosov, saj je dogma o prednosti dolgih noskov pred kratkimi zakoreninjena v njihovi družini že tri generacije. Shandyjev oče bere klasične pisce, v katerih omenja noske. Tu je zgodba, ki jo je Slokenbergia prevedel. Pripoveduje, kako je neznanec nekoč v Strasbourg prišel na mula, ki je vsakega udaril z velikostjo nosu. Državljani se prepirajo, iz česa je narejena, in se jih trudijo dotakniti. Neznanec poroča, da je obiskal rt Nosov in dobil enega najbolj izjemnih primerkov, ki so ga moškemu kdaj izročili. Ko se je nemir v mestu končal in so vsi legli v svoje postelje, je kraljica Mab tujcu vzela nos in ga razdelila na vse prebivalce Strasbourga, zaradi česar je Alsace postal last Francije.
Družina Shandy, ki se boji, da bo novorojenček dal dušo Bogu, ga hiti, da ga krsti. Oče si zanj izbere ime Trismegistus. Toda služabnik, ki otroka odpelje k duhovniku, pozabi tako težko besedo in otroka napačno imenujejo Tristram. Oče v nepopisni žalosti: kot veste, je bilo to ime zanj še posebej sovražno. Skupaj z bratom in duhovnikom se odpravi k neki Didi, oblasti na področju cerkvenega prava, da se posvetuje, ali je mogoče spremeniti položaj. Duhovniki se med seboj prepirajo, a na koncu sklenejo, da to ni mogoče.
Junak prejme pismo o smrti starejšega brata Bobbyja. Razmišlja o tem, kako so različne zgodovinske osebnosti doživljale smrt svojih otrok. Ko je Mark Tullius Cicero izgubil hčer, jo je grenko žalil, toda potopil se je v svet filozofije, ugotovil je, da je o smrti mogoče reči toliko čudovitih stvari, da mu to prinaša veselje. Shandyjev oče je bil tudi nagnjen k filozofiji in zgovornosti in se je s tem tolažil.
Duhovnik Yorick, družinski prijatelj, ki je dolgo služil na tem območju, obišče očeta Shandyja, ki se pritožuje, da je Tristram težko izvajati verske obrede. Razpravljata o vprašanju osnove odnosov med očetom in sinom, po katerem oče pridobi pravico in oblast nad njim, ter problemu nadaljnjega šolanja Tristrama. Stric Toby mlademu Lefebvreju priporoči učitelja in mu pove svojo zgodbo. Nekega večera je stric Toby sedel na večerji, ko je nenadoma v sobo vstopil lastnik vaškega hotela. Prosil je za kozarec ali dva vina za enega revnega gospoda, poročnika Lefebvreja, ki je pred nekaj dnevi zbolel. Z Lefebvrejem je bil sin približno enajst ali dvanajst. Stric Toby se je odločil obiskati gospoda in ugotovil, da je služil z njim v istem polku. Ko je Lefebvre umrl, ga je stric Toby pokopal z vojaškimi častmi in vzel skrbništvo nad dečkom. Poslal jo je v javno šolo, nato pa, ko je mladi Azevre prosil za dovoljenje, da bi poskusil srečo v vojni s Turki, mu je izročil meč svojega očeta in razšel z njim kot z lastnim sinom. Toda mladenič je začel zasledovati neuspeh, izgubil je zdravje in službo - vse razen meča in se vrnil k stricu Tobyju. To se je zgodilo ravno, ko je Tristram iskal mentorja.
Pripovedovalec se spet vrne k stricu Tobyju in govori o tem, kako se je stric, ki se je vse življenje bal - ženske zaradi delne poškodbe - zaljubil v vdo gospo Wodman.
Tristram Shandy se odpravi na izlet na celino, na poti od Doverja do Calaisa pa trpi zaradi morske bolezni. Ko opisuje znamenitosti mesta Calais, mesto imenuje "ključ obeh kraljestev". Nadalje njegova pot sledi skozi Boulogne in Montreux. In če v Boulognu nič ne pritegne pozornosti popotnika, potem je edina privlačnost Montreya hči gostilničarja. Končno pride Shandy v Pariz in prebere napis na trijemu Louvre: "Na svetu ni takšnih ljudi, ni ljudi, ki bi bil enak temu." Glede na to, kje potujejo hitreje - v Francijo ali v Anglijo, si ne more kaj, da ne bi povedal šale o tem, kako je opat Anduite in mlada novakinja Margarita potovala v vodo, pri čemer sta na poti izgubila mule.
Potem ko je prepotoval več mest, se Shandy znajde v Lyonu, kjer bo pregledal mehanizem stolpnega urnika in obiskal jezuitsko Veliko knjižnico, da bi se seznanil s tridesetim obsegom zgodovine Kitajske, hkrati pa priznal, da ne razume ničesar ne v ure kot v kitajščino. Njegovo pozornost pritegne tudi grob dveh zaljubljencev, ki sta ju ločila kruta starša. Amandusa so Turki ujeli in odpeljali na dvor maroškega cesarja, kjer se princesa zaljubi vanj in ga zaradi ljubezni do Amande muči dvajset let zapora. Amanda se v tem času bosa in z ohlapnimi lasmi sprehaja po gorah in išče Amandusa. Toda nekega večera jih incident istočasno pripelje do vrat v Lyonu. Vzdravijo se drug drugemu v naročje in od veselja padejo mrtvi. Ko se Shandy, ki se je dotakne zgodovine svojih ljubimcev, odpravi na kraj njihove grobnice, da bi jo namakal s solzami, se izkaže, da takega ne obstaja več.
Shandy, ki želi v potopisne note vnesti zadnje vzpone in padce potovanja, seže v žep kamizol zanje in odkrije, da so jih ukradli. Glasno privlačen vsem okrog sebe, se primerja s Sancho Pansa, ki je zavpil ob izgubi jermena. Nazadnje so na glavi žene kočije najdene raztrgane note v obliki papilotov.
Ko se vozi skozi Aangedok, je Shandy prepričan v živahnost domačinov. Plesni kmetje ga povabijo v svojo družbo. "Po plesu skozi Narbonne, Carcassonne in Castelnodarn," vzame pero, da se vrne k ljubezni Stric Toby. Sledi podroben opis metod, s katerimi vdova Wodman končno osvoji svoje srce. Shandyjev oče, ki je bil znan po tem, da je bil poznavalec žensk, piše bratu pouk o naravi ženskega spola, in kaplarski Trim v zvezi s tem pripoveduje lastniku o romanju svojega brata z vdovo židovskega proizvajalca klobas. Roman se konča z živahnim pogovorom o biku hlapca Obadije in vprašanjem matere Shandy: "Kakšno zgodbo pripovedujejo?" Yorik odgovarja: "O Belem biku in enemu najboljših, kar sem jih kdaj slišal."
