Novela je dokaz očividca, ki je preživel epidemijo kuge, ki je izbruhnila leta 194 ... v mestu Oran, tipični francoski prefekturi na alžirski obali. Pripoved je v imenu doktorja Bernarda Rieua, ki je vodil dejavnosti proti kugi v okuženem mestu.

V to mesto nepričakovano pride kuga, brez rastlinja in ne pozna ptice ptic. Vse se začne z dejstvom, da se na ulicah in hišah pojavljajo mrtve podgane. Kmalu se jih vsak dan nabere na tisoče. Prvi dan po nastanku teh mračnih predsodkov katastrofe, doktor Rie niti ne zaveda katastrofe, ki grozi mestu, pošlje svojo ženo, ki že dolgo trpi zaradi neke težave, v gorski sanatorij. Njegova mati se premakne, da bi mu pomagala pri hišnih opravilih.

Pilorus v zdravnikovi hiši je prvi umrl zaradi kuge. Nihče v mestu še ne sumi, da je bolezen, ki je doletela mesto, kuga. Število primerov se vsak dan povečuje. Dr. Rie v Parizu naroči serum, ki pomaga bolnim, vendar ne veliko, in kmalu se konča. V prefekturi mesta postane očitna potreba po razglasitvi karantene. Oran postane zaprto mesto.

Nekega večera zdravnik pokliče svojega starega pacienta, zaposlenega v mestni hiši z imenom Gran, ki ga zdravnik zaradi svoje revščine zdravi brezplačno. Njegov sosed Kottar je poskušal storiti samomor. Razlog, ki ga je spodbudil k temu koraku, Granu ni jasen, pozneje pa zdravnika opozori na nenavadno vedenje soseda. Po tem incidentu začne Kottar pokazati izredno vljudnost pri komuniciranju z ljudmi, čeprav je bil prej nesojiv. Zdravnik sumi, da ima Kottar nečisto vest, zdaj pa si prizadeva zaslužiti uslugo in ljubezen drugih.

Gran sam je ostareli, vitkega postave, neumen, s težavo izbire besed za izražanje misli. Ker pa se zdravnik pozneje zaveda, že več let v prostem času iz dela piše knjige in sanja o ustvarjanju resnično mojstrovine. Vsa ta leta je poliral en sam prvi stavek.

Na začetku epidemije se je dr. Rieu srečal z novinarjem Raymondom Rambertom, ki je prispel iz Francije, in še vedno precej mlad, atletski moški z umirjenim, stalnim pogledom sivih oči po imenu Jean Tarroux. Tarru je že od samega prihoda v mesto nekaj tednov pred dogodki vodil zvezek, v katerem je najbolj podrobno opisal svoja opažanja o prebivalcih Orana in nato o razvoju epidemije. Pozneje postane tesen prijatelj in sodelavec zdravnika ter organizira prostovoljne medicinske ekipe za boj proti epidemiji.

Od trenutka, ko je karantena objavljena, se prebivalci mesta začnejo počutiti, kot da so v zaporu. Prepovedano jim je pošiljati pisma, plavati v morju, hoditi zunaj mesta, ki jih stražijo oboroženi stražarji. V mestu postopoma zmanjka hrane, ki jo uživajo tihotapci, ljudje, kot je Kottara; razkorak se povečuje med revnimi, ki so prisiljeni odpraviti bedni obstoj, in bogatimi prebivalci Orana, ki si dovolijo, da kupujejo hrano na črnem trgu po previsokih cenah, luksuzirajo v kavarnah in restavracijah in obiskujejo prizorišča zabave. Nihče ne ve, kako dolgo bo trajala ta groza. Ljudje živijo en dan.

Rambert, ki se počuti kot neznanec v Oranu, je željen svoje žene v Parizu. Najprej se z uradnimi sredstvi, nato pa s pomočjo Kottarja in tihotapcev poskuša izbiti iz mesta. Dr. Rie medtem dela dvajset ur na dan in skrbi za bolnike v bolnišnicah. Ko vidi resničnost zdravnika in Jeana Tarrea, Ramber, ko ima resnično priložnost zapustiti mesto, opusti to namero in se pridruži zdravnikom Tarr.

Sredi epidemije, ki jemlje ogromno življenj, edini človek v mestu, ki je zadovoljen s stanjem stvari, ostane Kottar, saj s pomočjo epidemije naredi svoje bogastvo in se mu ni treba bati, da se ga bo policija spomnila in se bo začelo sojenje, ki se je začelo nad njim.

Mnogi ljudje, ki so se vrnili iz posebnih karantenskih ustanov in izgubili ljubljene, izgubijo razum in požgejo svoje domove, v upanju, da bodo na ta način ustavili širjenje epidemije. Maradarji pred očmi ravnodušnih lastnikov hitijo v ogenj in plenijo vse, kar lahko nosijo na sebi.

Na začetku se pogrebni obredi izvajajo ob upoštevanju vseh pravil. Vendar pa epidemija dobiva takšne razsežnosti, da bodo kmalu trupla mrtvih vrgli v jarek, pokopališče ne more več sprejeti vseh mrtvih. Nato njihova telesa začnejo odnašati iz mesta, kjer so zgoreli. Kuga je divjala od pomladi. Oktobra dr. Castell ustvari serum v Oranu samem iz virusa, ki je prevzel mesto, saj se ta virus nekoliko razlikuje od klasične različice. K mehurčki kuga se sčasoma doda tudi pljučna kuga.

Odločijo se, da bodo poskusile serum na brezupnem pacientu, sinu preiskovalca Otona. Doktor Rie in njegovi prijatelji več ur zapored opazujejo otrokovo agonijo. Ni ga mogoče rešiti. Težko gredo skozi to smrt, smrt brezgrešnega bitja. Toda z nastopom zime se v začetku januarja primeri bolnikov, ki okrevajo vse pogosteje, začnejo ponavljati, kot se to na primer dogaja z Gran. Sčasoma postane očitno, da kuga začne odpirati kremplje in izčrpana izpustiti žrtve iz svojega orožja. Epidemija se zmanjšuje.

Prebivalci mesta ta dogodek najprej dojemajo na najbolj kontroverzen način. Od radostnega navdušenja jih vrže v mrak. Še vedno popolnoma ne verjamejo v svoje odrešenje. Cottar v tem obdobju tesno sodeluje z doktorjem Riejem in Tarrujem, s katerimi vodi odkrito pogovore, da se bodo ljudje, ko se bo epidemija končala, obrnili nanj, Cottara. V Tarrujevem dnevniku so mu posvečene zadnje vrstice, ki so že nečitljivega rokopisa. Tarru nenadoma zboli, hkrati z obema vrstama kuge. Zdravnik ne more rešiti prijatelja.

Nekega februarskega jutra se mesto, končno razglašeno za odprto, veseli in praznuje konec groznega obdobja. Mnogi pa menijo, da nikoli ne bodo enaki. Kuga je v njihov značaj vnesla novo lastnost - določen odred.

Doktor Rie, ki se je napotil proti Granu, nekega dne zagleda, kako Cottar strelja na mimoidoče iz svojega okna v stanju norosti. Policiji ga komaj uspejo nevtralizirati. Gran je nadaljeval s pisanjem knjige, katere rokopis je bil med boleznijo ukazan, da je požgan.

Dr Rie, ki se vrača domov, prejme telegram, ki govori o smrti njegove žene. Zelo ga boli, vendar se zaveda, da v njegovem trpljenju ni nehote. Enake nenehne bolečine so ga mučile zadnjih nekaj mesecev. Ob poslušanju veselih krikov, ki prihajajo z ulice, misli, da je na kocki vsako veselje. Kužni mikrobi nikoli ne umrejo, sposoben je dremati desetletja, nato pa lahko pride dan, ko bo kuga ponovno prebudila podgane in jih poslala na zvonjenje po ulicah srečnega mesta.