Roman se zgodi v začetku 1850-ih. v ZDA. Začne se s pogovorom med "dobrim" planšarjem za Shelby in trgovcem sužnjev Galeyjem, ki mu želi prodati svojega najboljšega črnca, strica Toma, da plača svoje dolgove. Ko govorimo o humanizmu, razumljenem na zelo svojevrsten način, Galey izraža stališče mnogih trgovcev s sužnji: po njegovem mnenju ne bi smel prodajati otroka pred materjo, da ne bi bilo nepotrebnih solz in s tem dobrin ne bi bil pokvarjen. Prav tako ni vredno, da bi jih preveč metali, vendar vam ni treba preveč hiteti - "prijaznost pride na stran". Poleg Tomaja Galey prosi, naj mu proda Harryja, sina četrtine Elize, služkinje hostese.
Elizain mož George Harris je suženj bližnjega planšarja. Nekoč je delal v tovarni, kjer se je zelo dobro izkazal, vendar lastnik ni želel prenašati neodvisnosti temnopoltega človeka in ga je postavil na najtežje delo. Dva otroka Eliza in George sta umrla v povojih, zato je Eliza še posebej navezana na svojega otroka.
Istega dne George pride k Eliza in jo obvesti, da namerava pobegniti v Kanado, ker ga lastnik prisili, da se poroči z drugim, čeprav sta bila z Elizo okronana za duhovnika.
G. Shelby s podpisom trgovcev Tomu in Harryju o vsem govori o svoji ženi. Eliza sliši njihov pogovor in se odloči, da bo tekla, da bi rešila otroka. Z njo pokliče strica Toma, vendar se je pripravljen podrediti usodi.
O begu postane znano šele zjutraj. Pobeg je preganjal, vendar ji uspe prečkati led v zvezni državi Ohio, kjer je suženjstvo prepovedano.
Manjkajoči begunec Gayley po naključju sreča Toma Lockerja in njegovega spremljevalca po imenu Marx, lovce na ujetnike, ki mu pomagajo pomagati.
Eliza konča v hiši senatorja Byrda, ki ne deli idej o trgovini s sužnji in ji pomaga skriti z zanesljivimi ljudmi.
Medtem Galey odpelje Tome s Shelbyjevega posestva in ga zasipa v okopih. George, najstarejši sin lastnikov, Tomu podari srebrni dolar kot priročnik in prisega, da ko odraste, ne bo prodajal in ne kupoval sužnjev.
Ob prihodu v mesto Galey na dražbi kupi še nekaj sužnjev, ki otroke ločijo od mater. Nato se črnci naložijo na ladjo - prepeljati jih je treba v južne države. Rokavi sužnji se odpeljejo na spodnjo palubo, na zgornji pa se belci prosto vozijo in razpravljajo o trgovini s sužnji. Nekateri verjamejo, da črnci na nasadih živijo bolje kot brezplačno, drugi menijo, da je najslabše v suženjstvu "zloraba človeških občutkov, naklonjenosti", medtem ko drugi menijo, da je Bog sam Afričane presodil, da so sužnji in da so zadovoljni s svojim položajem.
Med enim od parkirišč se Galey vrača z mlado črnko, ki doji desetmesečnega otroka. Otroka takoj proda za 45 dolarjev in ga na skrivaj vzamejo od matere. V obupu se vrže v vodo.
Z istim čolnom potuje bogat in plemenit gospod iz New Orleansa po imenu Saint-Clair s šestletno hčerko in starejšim sorodnikom. "Tom je z zanimanjem opazoval dekle, saj črnci s svojo značilno prijaznostjo in občutljivostjo vedno dosežejo vse čisto, otročje." Nekako deklica, nagnjena čez stran, pade v vodo in Tom jo reši. Hvaležen oče kupi Toma od Galeyja.
Augustin Saint-Clair, sin bogatega planšarja iz Louisiane, se vrača domov v New Orleans. Starejša sorodnica je njegova sestrična gospod Ophelia, utelešenje natančnosti in reda. Njeno osnovno življenjsko načelo je občutek dolžnosti. V hiši Augustin bo vodila gospodinjstvo, saj je žena njegove sestrične slabega zdravja.
Žena Saint-Clairja, Marie, se izkaže za razočarano, sebično bitje, ki podpira suženjstvo. Odnos St. Clairja do suženjstva je povsem pragmatičen - razume, da ga ne moreš izkoreniniti, češ da je to koristno za belce. Če pogleda Ophelijo, opazi ambivalentnost do črnčanov severnjakov: "Z njimi ravnaš z gnusom <...> in hkrati posegaš po njih."
Medtem pa se Eliza in George, ki ju je oskrbela skupnost Quaker, pripravljata na beg v Kanado. Skupaj z njimi odhaja črnec Jim. Že dolgo živi v Kanadi, a se je vrnil v ZDA, da bi s seboj vzel svojo ostarelo mamo.
Kar naenkrat izvejo, da je za njimi organiziran pregon, v katerem sodelujejo Tom Locker, dva policista in lokalni zajec. Med streljanjem George poškoduje Toma Lockerja. Sodelavci ga zapustijo, ubežniki pa ga poberejo in odpeljejo v hišo, kjer je zanj organizirana dobra oskrba.
Akcija se znova prenese v hišo Saint-Clair. Njeni prebivalci intenzivno razpravljajo o vprašanju suženjstva. Augustin obsoja suženjstvo, a se ne more soočiti sam. Da se ne bi vsako uro srečeval z njegovimi najbolj nesramnimi manifestacijami, je zavrnil lastništvo nasada. Prepričan je, da bodo na koncu črnci, kot množice celega sveta, osvojili svobodo zase.
Ko enkrat pripelje Ophelijo temnopolto žensko približno osem po imenu Topsy, ki jo je nekdanji lastnik brutalno pretepel. Dekle je zelo pametno. Opisana je kot potegavščina in tatvina, a prijazna in simpatična v duši.
Traja dve leti. Izkazalo se je, da hči Saint-Clair Evangeline (okrajšana Eva) trpi zaradi porabe. To je zelo nežno in odzivno dekle. Sanje so, da pustijo vse črnce na prosto in jih izobražujejo. Najbolj pa je navezana na strica Toma.
Nekega dne, ko se pogovarja z očetom, mu reče, da bo kmalu umrla, in po smrti prosi, naj izpusti strica Toma. Saint-Clair ji to obljublja, vendar mu obljuba ni usojena izpolniti: kmalu po hčerini smrti tragično umre v pijanem pretepu. No, vsaj gospodična Ophelia mu uspe dobiti darilo na Topsyju.
Po smrti Saint-Clairja zatiralka Marie zadeve vzame v svoje roke. Prodala bo hišo svojega moža in vse svoje sužnje in odšla na očetov nasad. Za Toma to pomeni večno suženjstvo. Lastnica ne želi slišati, da so ji v izpolnitvi volje pokojne hčere dali svobodo in jo skupaj z drugimi črnci poslali v suženjsko kočo, kjer na dražbo poberejo veliko črncev.
Suženjska koča je enaka trgovskemu skladišču: pred njo je več vzorcev črncev, žensk in moških kot vzorcev blaga. Težko je opisati trpljenje temnopoltih pred dražbo - mentalno so pripravljeni na to, da se ločijo od družin, iztrgajo iz svojega znanega, znanega okolja in jih dajo v roke zlobnim ljudem. "Ena najhujših okoliščin, povezanih s suženjstvom, je, da črnec <...> lahko kadar koli pade v roke surovega in nesramnega tirana, tako kot miza, ki je nekoč krasila razkošno dnevno sobo, živi svoje življenje. v umazani restavraciji. Razlika je le v tem, da miza ne čuti ničesar, medtem ko si človek <...> ne more odvzeti duše, <...> spominov in navezanosti, želja in strahu. "
Tom pride do Simona Legryja. Takoj ga naredi, da se preobleče v groba oblačila sužnja, svoje stvari pa proda mornarjem parne ladje, na kateri se odpravi domov. Na nasadu Legri se novi sužnji naseljujejo v bednih barah, kjer je tako gneča, da jabolko nima kam pasti. Tu spijo prav na tleh in položijo malo slame. Dieta je izredno malo: po napornih porodih pri nabiranju bombaža - samo ena tortilja iz koruzne moke.
Nekega dne pride čudovita, slavna četrt Cassi, ljubica lastnice, da pobere bombaž. Deluje zelo hitro, pomaga šibkim in zaostajajočim. Tom deli tudi zbrani bombaž - z Lucy, bolno mulatto. Zvečer se lastnik, ko vidi, da je Tomovo dobro delo, odloči, da ga bo imenoval za nadzornika in ga najprej želi prisiliti v Lucy in še nekaj sužnjev. Tom odločno zavrne, zaradi česar je sam pretepen.
Zvečer k njemu pride Cassie, namaže rane in govori o sebi. Njen oče je bil bogat planitelj, zato je dobila dobro izobrazbo. Vendar je njegov oče nenadoma umrl in je ni imel časa dati zastonj. Kupil jo je mladenič, ki ga je imela zelo rada in od katerega je rodila dva otroka, on pa ga je, ko je naredil dolgove, tudi prodal. Otroke so ji odvzeli in začela se je seliti od enega lastnika do drugega. Cassie močno vpliva na Legryja in ga prepriča, da pusti Toma samega - vsaj za čas terenskega dela.
Za Eliza in George se bliža ura dolgo pričakovane svobode. Tom Locker, ki ga je prizadelo plemstvo (si je opomogel, se je odločil, da bo opustil lov na ljudi in se odpravil na lov za medvedi), jih opozarja, da jih detektivci lahko počakajo na ladji, na kateri bodo prestopili v Kanado. Nato se Eliza preobleče v moško obleko; Harry je oblečen v dekle in ga začasno dodeli gospi Smith, beli Kanadčanki, ki se vrača v domovino. Uspejo varno prečkati mejno jezero Erie do mesta Amherstberg, kjer se zadržujejo v hiši lokalnega duhovnika.
In na Leggryjevem posestvu Tom zaman čaka novice starih mojstrov. Cassie mu ponudi, da ubije gospoda, vendar noče vzeti greha v svojo dušo. Tudi noče kandidirati, a Cassie z novo ljubimko Legri mlado Emmeline načrtuje pobeg. Želeli so se pognati v močvirje, ženske se skrivajo na podstrešju, zaradi česar so vsi prebivalci posestva, vključno z Legrijem, vraževerni strah. V poskusu, da bi ugotovili, kam sta odšla Cassie in Emmeline, naroči svojim privržencem, da pretepejo Toma. Tisti zelo vneto izvajajo naročilo.
Nenadoma pride George Shelby na posestvo, čudežno poišče strica Toma, a črnca ne more vzeti s seboj - umre mu v naročje. Na grobu Toma, George, ki je po očetovi smrti postal lastnik posestva, prisega, da nikoli ne bo imel sužnjev.
Izkoristijo razmere, Cassie in Emmeline tečeta s podstrešja. Na čolnu se srečata z Georgeom Shelbyjem in neko gospo de Tu, ki potuje s hčerko. Izkazalo se je, da je sestra Georgea Harrisa. Mladi Shelby ji začne pripovedovati o usodi Georgea, Cassi pa po naključju, ko zasliši njun pogovor, spozna, da je njegova žena Eliza njena hči.
Skupaj z madame de Tu Cassi se odpravi v Kanado, kjer najde hčerko. Po zreli misli se združena družina odloči, da se bo preselila v Francijo. Na čolnu se Emmeline poroči s 1. kapetanom pomočnikov.
V Franciji se George Harris dobro izobrazi in se preseli v Liberijo, za katero meni, da je njegova domovina. Madame de Tu najde sina Cassija, ki prav tako odhaja v Afriko.
Teta Chloe, ki je šla zaslužiti denar za odkup, ni izvedela kraja za žalost in George Shelby izpolni prisego na grobu strica Toma in daje svobodo vsem svojim sužnjem.